補体系が関わる病気 7

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
~ 発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH) 指定難病62~

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)は、補体によって誘発される血管内溶血性貧血(赤血球が破壊されることによる)、赤尿(尿中にヘモグロビンが存在することによる)、血栓症を特徴とする後天性の血液疾患です。PNH は稀な疾患であり、生命を脅かす可能性があります。赤血球、好中球、血小板の補体を介した溶解は、呼吸性アシドーシスが補体成分の細胞への付着を促進するため、夜間に多く見られます。¹

PNH は、筋骨格幹細胞の(遺伝ではなく)後天的な内在性欠損によって生じます。 一つ又は複数の造血幹細胞には、いくつかのタンパク質を細胞表面に固定するグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)成分の合成に必要な X-染色体遺伝子にある PIGA の体細胞突然変異があります。 影響を受けた細胞の子孫には、細胞上では通常発現しているすべての GPI アンカー蛋白質(GPI-AP)を欠損しています。

これらのタンパク質の中には、DAF(CD55)と MIRL(CD59)という、補体の 2 つの主要な赤血球 膜制御因子があります。²　PNH III 細胞は GPI-AP’s が完全に欠損しており、PNH II 細胞は部分的 (~90%)に欠損しており、PNH I 細胞は GPI-AP’s を正常な密度で発現しています。フローサイトメトリーによると、III 型細胞の割合が高い患者は、重度の溶血を起こしていますが、II 型細胞の割合が高 く、III 型細胞の割合が低い患者と、III 型細胞の割合が低い患者では、溶血はほとんど見られません。³

PNH 患者の評価に必要な追加検査としては、全血球数(白血球、血小板、赤血球の産生への影響 を評価)、乳酸脱水素酵素(LDH)、ビリルビン、ハプトグロビン(溶血の生化学的マーカー)の血清 濃度、鉄貯蔵量の測定、骨髄の吸引と生検、細胞遺伝学などがあります。これらの検査により、患者さんを PNH のカテゴリーに分類することができます。⁴

International PNH Interest Group は、PNH を次の 3 つのカテゴリーに分類しています：
1.古典的 PNH
2.他の骨髄不全症候群を伴う PNH
3. Subclinical PNH
です。⁵

Subclinical PNH – 再生不良性貧血患者の約 60%、低リスクの骨髄異形成症候群(MDS)

患者の約 20%が、検出可能なレベルの GPI-AP 欠損赤血球および顆粒球を有しています。 これらの患者のうち、約 80%は GPI-AP 欠損細胞の割合が全体の 1.0%未満です。これらの患者は、 臨床的にも生化学的にも溶血の証拠がなく、PNH に対する特別な治療を必要としない「subclinical PNH」に分類されます。

他の造血器障害症候群に伴う PNH

造血器障害症候群(再生不良性貧血や MDS など)があり、臨床的または生化学的に溶血の証拠がある患者は、他の造血器障害症候群に伴う PNH に分類されます。
PNH/AA や PNH/MDS の患者さんのほとんどは、PNH 細胞の数が少なく(10%未満)、特別な治療を必要としません。治療は通常、PNH ではなく、基礎となる BM 不全症候群に焦点を当てて行われま す。

古典的 PNH

患者は多数の PNH 細胞(50%以上)を有し、広範な血管内溶血を有しています(血清 LDH の上昇により示されます)。症状としては、一時的なヘモグロビン尿、無気力、倦怠感、無力感などがあり、衰弱させることもあります。

治療法

PNH の唯一の治療法は、同種の骨髄移植です。2007年までは、骨不全、生命を脅かす血栓症、制御不能な溶血を伴う患者に対して、移植が主な治療法でした。 補体を介した溶血は、膜攻撃複合体(MAC)の形成を阻害することで抑制できることが研究で明らかになりました。Eculizumab(Solaris®, Alexion Pharmaceuticals 社)は、補体タンパク質である C5 に結合するヒト化モノクローナル抗体です。
Eculizumab は、代替補体系の C5 コンバーターゼによる C5 の C5b への切断を阻害し、MAC の形成を抑制します。患者さんは、血栓症の発生率の低下、腎機能の改善、一酸化窒素消費量の減少などの効果が得られます。^6-7
Eculizumab は終末補体経路を阻害するため、患者は被包性細菌、特に Neisseria meningitides や Neisseria gonorrhoeae に感染するリスクが高まる可能性があります。⁸
髄膜炎菌感染症の発生率は低いと考えられています(エクリズマブ投与 100 患者年あたり 0.5 例程度)。^9-10

References

1. Kumar, V et al. Hemolytic Anemia. In: Robbins Basic Pathology. 8th ed. pg. 432(2007).
2. Parker, CJ. Hemolysis in PNH. In: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the glycosylphosphatidylinositol-linked proteins. Young, NS and Moss, J (eds.) 49-100 (2000).
3. Parker, CJ. The pathphysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Exp. Hematol. 35:523-533 (2007).
4. Parker, CJ. Management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of complement inhibitory therapy. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2011:21-9 (2011).
5. Parker, CJ et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 106:3699-3709 (2005).
6. Parker, CJ. Eculizumab for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Lancet 373:759-767 (2009).
7. Hillmen, P. The role of complement inhibition in PNH. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2008:116-123 (2008).
8. Ross, SC and Densen P. Complement deficiency states and infection: Epidemiology, pathogenesis and consequences of neisserial and other infections in an immune deficiency. Medicine (Baltimore) 63:243-273 (1984).
9. Schubert, J et al. Eculizumab, a terminal complement inhibitor, improves anaemia in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br. J. Haematol. 142(2):263-72 (2008).
10. Hillmen, P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 110(12):4123-4128 (2007).