補体系が関わる病気　8

Membranoproliferative Glomerulonephritis
～ 一次性膜性増殖性糸球体腎炎（指定難病２２３）～

糸球体腎炎（GN）は、糸球体（腎臓の細い血管）の炎症を特徴とする腎疾患です。¹
膜増殖性糸球体腎炎（MPGN）は、腎臓の糸球体間質と基底膜（GBM）に免疫複合体などが蓄積することで発症します。²　基底膜は、血液中の老廃物や余分な水分をろ過する働きがあります。この膜が損傷すると、腎臓での尿の生成に影響を及ぼします。血液やたんぱく質が尿中に漏れ出し、最終的には浮腫の原因になることもあります。MPGNのほとんどの症例は、自己免疫疾患（SLE、強皮症など）、がん（白血病、リンパ腫）、または感染症（B型肝炎、マラリアなど）が原因です。MPGNは主に小児（8～16歳）に発症します。

MPGNには3つのタイプがあります。

Type I　-　最も一般的なMPGNは、免疫複合体の腎臓への沈着が原因で³、内皮下および糸球体間質の免疫沈着が特徴です。I型MPGNは、補体の古典経路（C3の低下または正常、C4の低下およびCH50）を介していると考えられています⁴。マウスのC1qを破壊すると、糸球体腎炎が自然に発症します。⁵

Type-II　-　Type-IIは「濃厚沈着症」とも呼ばれますが、小児のMPGNの20％以下であり、成人ではさらに少ない。II型MPGNと診断された人の少なくとも半数は、10年以内に末期の腎疾患に進行します。I型MPGNとは異なり、この沈着物は免疫複合体ではありません。むしろ、AMD患者のブルッフ膜と網膜色素上皮（RPE）の間に見られるドルーゼンに近いものです。⁶　更にI型とは異なるのは、II型MPGNは代替補体経路（低C3、正常C4、低CH50）を介している点です。MPGN II型の患者の80％以上は、代替経路のC3変換酵素であるC3bBbに対する自己抗体である血清C3腎炎因子（C3NeF）が陽性です。⁷

Type-III – Type-III型は最も稀な病型です。III型MPGNにおける代替補体経路および末端補体経路（低C3、正常C4、低C5～C9）の両方の補体活性化は、プロペディン依存性のC5変換酵素である(Cb3)2BbPを安定化させ、終末経路を活性化する遅効性の腎炎因子（終末経路腎炎因子(NeFt)と呼ばれる）が関係していると考えられています。⁸　この腎炎因子は、C3NeFと異なり、健常者では報告されていません。また、III型MPGN患者の腎生検で観察された沈着物は低補体血症と密接に関連しており、NeFtがIII型MPGNの病因の基本であることが示唆されています。⁹

MPGNの治療には、副腎皮質ホルモン剤、免疫抑制剤、抗血小板療法、血漿交換、生物学的製剤などがあります。
今後は、C3NeFを減少させるリツキシマブ（Bリンパ球表面のCD20を標的としたモノクローナル抗体）やエクリズマブ（現在、PNHの治療に使用されているヒト化抗C5モノクローナル抗体）など、補体系に直接影響を与える治療法や、本疾患で見られる沈着を減少させる新しい治療法が期待されています。¹⁰

References

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3. Berger, SP et al. Complement and the kidney: What the nephrologist needs to know in 2006? Nephrol. Dial. Transplant.　20:2613-2619 (2005).
4. Varade WS et al. Patterns of complement activation in idiopathic embranoproliferative glomerulonephritis, types I, II, and III. Am. J.　Kidney Dis. 16:196–206 (1990).
5. Botto, M et al. Homozygous C1q deficiency causes glomerulonephritis associated with multiple apoptotic bodies. Nat. Genet.　19:56-59 (1998).
6. Colville D et al. Visual impairment caused by retinal abnormalities in mesangiocapillary (membranoproliferative) glomerulonephritis type II (“dense deposit disease”) Am. J. Kidney Dis. 42(2):E2–5 (2003).
7. Schwertz R et al. Complement analysis in children with idiopathic embranoproliferative glomerulonephritis: A longterm follow-up. Pediatr. Allergy Immunol. 12: 166–172 (2001).
8. Braun, MC and Strife, CF. Membranoproliferative glomerulonephritis. In: Pediatric nephrology and urology: the requisites in pediatrics. Kaplan BS, Meyers KEC, (eds.) pp. 147–155 (2004).
9. West, CD and McAdams, AJ. Membranoproliferative glomerulonephritis type III: Association of glomerular deposits with circulating nephritic factor-stabilized convertase. Am. J. Kidney Dis. 32:56–63 (1998).
10. Alchi, B and Jayne, D. Membranoproliferative glomerulonephritis. Pediatr. Nephrol. 25(8): 1409–1418 (2010).