補体系が関わる病気 6

Hemolytic Uremic Syndrome
～　溶血性尿毒症症候群（HUS)　～

溶血性尿毒症症候群（HUS）は、溶血性貧血（赤血球の破壊による）、急性腎不全（尿毒症）、血小板数の減少（血小板減少症）を特徴とします。 この症候群は、主に小児に発症するもので、1955年に初めて報告されました。 ¹
この疾病には大腸菌性HUS(STEC-HUS)と非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の２つの形態がありますが、より一般的なのはSTEC-HUSで、細菌感染により発症します。 ² 　aHUS（多くはないが重症型）は、遺伝子の異常により慢性的で制御不能な補体の活性化を引き起こします。 ³ 　
いずれの症状も、内皮の損傷、白血球の活性化、血小板の活性化、小血管における広範囲の炎症と多発性血栓症（全身性血栓性微小血管症：TMAと呼ばれる状態）を引き起こし、臓器の損傷・不全や死に至ることがあります。 ⁴

志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）-（HUS症例の約90％を占める） ⁵
STEC-HUSは、志賀毒素（Stx1およびStx2）を産生する細菌による感染症であり、その多くはO157:H7血清型の腸管出血性大腸菌です。 ⁶ 　代替経路の2つの構成要素であるC3（C3b、C3c、C3d）と第B因子（Ba）の分解産物の増加が、STEC-HUSに罹患した可能性のある小児の血漿中に見られました。 ⁷ 　2009年、STEC-HUSの急性期にある小児17人を対象とした研究では、血漿中のBbおよびSC5b-9の濃度が上昇していました。 ⁸　第B因子を欠損したマウスにStx2とリポ多糖（LPS）を投与したところ、血小板減少が抑えられ、腎機能障害から保護されました。 ⁹
これらの知見は、STEC-HUSの病態における代替経路の活性化を示しています。

非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)-(HUS症例の10%未満を占める)
aHUSは補体制御タンパク質をコードする遺伝子の欠損により発症します。 ¹⁰
Warwickerら(1998)は、第H因子(CFH)の変異とaHUSとの関連を報告しました。 ¹¹　それ以来、第H因子をはじめ、膜補酵素タンパク質(MCP)、第I因子(CFI)、トロンボモジュリン(THBD)などをコードする遺伝子に120以上の変異が確認されています。aHUS患者では、第H因子に対する自己抗体も報告されていますが、主に補体第H因子関連タンパク質1（CFHR1）を欠損している小児で報告されています。 ¹²
さらに、代替補体経路の2つの構成要素であるC3と第B因子（CFB）の変異も確認されています。 ¹³　第H因子の変異を持つ患者の予後は最も悪く、70～80％が末期腎不全（ESRD）になるか、死亡すると言われています。また、移植後の再発の割合も高いです。一方、MCP遺伝子変異を持つ患者は、ESRDを発症することはほとんどなく、移植が必要になったとしても、通常は優れた転帰をたどります。 ¹⁴

aHUS患者の臨床転帰のまとめ ¹⁴

aHUSの最も一般的な治療法は、血漿交換または血漿輸液です。しかし、これらの治療法に抵抗を示す患者もいます。
最近、C5に対するヒト化モノクローナル抗体であるEculizimab（Solaris®, Alexion Pharmaceuticals社）が、AHUSの治療に有効であることが示されました。エクリジマブは、現在、発作性夜間血色素尿症（PNH）の治療薬として使用されていますが、血漿療法に敏感なaHUS患者と血漿療法に抵抗性のaHUS患者の両方において、溶血および血小板減少症の寛解維持に対する有効性と安全性を確認するための臨床試験も行われています。 ¹⁴

References

1. Gasser, C et al. Hemolytic-uremic syndrome: Bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolyticanemia. Schweiz Med. Wochenschr. 85:38-39 (1955).
2. Shimizu, Y et al. Thomsen-Friedenreich antigen exposure as a cause of Streptococcus pyogenes-associated hemolytic-uremic syndrome. Clin. Nephrol. 78(4):328-331 (2012).
3. Loirat, C et al. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pedatr. Nephrol. 23(11):1957-72 (2008).
4. Zipfel, PF et al. Thrombotic microangiopathy: New insights and challenges. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19:242-247 (2010).
5. Hirt-Minkowski, P et al. Atypical hemolytic uremic syndrome: Update on the complement system and what is new. Nephron. Clin. Pract. 114:c219-c235 (2010).
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11. Warwicker, P et al. Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 53:836-844 (1998).
12. Noris, M and Renuzzi, G. Atypical hemolytic uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 361:1676- 1687 (2009).
13. Lee, BH et al. Atypical hemolytic uremic syndrome associated with complement Factor H autoantibodies and CFHR1/CFHR3 deficiency. Pediatr. Res. 66:336-340 (2009).
14. Waters, AM and Licht C. aHUS caused by complement dysregulation: New therapies on the horizon. Pediatr. Nephrol. 26:41-57 (2011).