補体について (9)

補体系が関わる病気　8

Membranoproliferative Glomerulonephritis
～ 一次性膜性増殖性糸球体腎炎（指定難病２２３）～

糸球体腎炎（GN）は、糸球体（腎臓の細い血管）の炎症を特徴とする腎疾患です。¹
膜増殖性糸球体腎炎（MPGN）は、腎臓の糸球体間質と基底膜（GBM）に免疫複合体などが蓄積することで発症します。²　基底膜は、血液中の老廃物や余分な水分をろ過する働きがあります。この膜が損傷すると、腎臓での尿の生成に影響を及ぼします。血液やたんぱく質が尿中に漏れ出し、最終的には浮腫の原因になることもあります。MPGNのほとんどの症例は、自己免疫疾患（SLE、強皮症など）、がん（白血病、リンパ腫）、または感染症（B型肝炎、マラリアなど）が原因です。MPGNは主に小児（8～16歳）に発症します。

MPGNには3つのタイプがあります。

Type I　-　最も一般的なMPGNは、免疫複合体の腎臓への沈着が原因で³、内皮下および糸球体間質の免疫沈着が特徴です。I型MPGNは、補体の古典経路（C3の低下または正常、C4の低下およびCH50）を介していると考えられています⁴。マウスのC1qを破壊すると、糸球体腎炎が自然に発症します。⁵

Type-II　-　Type-IIは「濃厚沈着症」とも呼ばれますが、小児のMPGNの20％以下であり、成人ではさらに少ない。II型MPGNと診断された人の少なくとも半数は、10年以内に末期の腎疾患に進行します。I型MPGNとは異なり、この沈着物は免疫複合体ではありません。むしろ、AMD患者のブルッフ膜と網膜色素上皮（RPE）の間に見られるドルーゼンに近いものです。⁶　更にI型とは異なるのは、II型MPGNは代替補体経路（低C3、正常C4、低CH50）を介している点です。MPGN II型の患者の80％以上は、代替経路のC3変換酵素であるC3bBbに対する自己抗体である血清C3腎炎因子（C3NeF）が陽性です。⁷

Type-III – Type-III型は最も稀な病型です。III型MPGNにおける代替補体経路および末端補体経路（低C3、正常C4、低C5～C9）の両方の補体活性化は、プロペディン依存性のC5変換酵素である(Cb3)2BbPを安定化させ、終末経路を活性化する遅効性の腎炎因子（終末経路腎炎因子(NeFt)と呼ばれる）が関係していると考えられています。⁸　この腎炎因子は、C3NeFと異なり、健常者では報告されていません。また、III型MPGN患者の腎生検で観察された沈着物は低補体血症と密接に関連しており、NeFtがIII型MPGNの病因の基本であることが示唆されています。⁹

MPGNの治療には、副腎皮質ホルモン剤、免疫抑制剤、抗血小板療法、血漿交換、生物学的製剤などがあります。
今後は、C3NeFを減少させるリツキシマブ（Bリンパ球表面のCD20を標的としたモノクローナル抗体）やエクリズマブ（現在、PNHの治療に使用されているヒト化抗C5モノクローナル抗体）など、補体系に直接影響を与える治療法や、本疾患で見られる沈着を減少させる新しい治療法が期待されています。¹⁰

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補体について (8)

補体系が関わる病気 7

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
~ 発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH) 指定難病62~

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)は、補体によって誘発される血管内溶血性貧血(赤血球が破壊されることによる)、赤尿(尿中にヘモグロビンが存在することによる)、血栓症を特徴とする後天性の血液疾患です。PNH は稀な疾患であり、生命を脅かす可能性があります。赤血球、好中球、血小板の補体を介した溶解は、呼吸性アシドーシスが補体成分の細胞への付着を促進するため、夜間に多く見られます。¹

PNH は、筋骨格幹細胞の(遺伝ではなく)後天的な内在性欠損によって生じます。 一つ又は複数の造血幹細胞には、いくつかのタンパク質を細胞表面に固定するグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)成分の合成に必要な X-染色体遺伝子にある PIGA の体細胞突然変異があります。 影響を受けた細胞の子孫には、細胞上では通常発現しているすべての GPI アンカー蛋白質(GPI-AP)を欠損しています。

これらのタンパク質の中には、DAF(CD55)と MIRL(CD59)という、補体の 2 つの主要な赤血球 膜制御因子があります。²　PNH III 細胞は GPI-AP’s が完全に欠損しており、PNH II 細胞は部分的 (~90%)に欠損しており、PNH I 細胞は GPI-AP’s を正常な密度で発現しています。フローサイトメトリーによると、III 型細胞の割合が高い患者は、重度の溶血を起こしていますが、II 型細胞の割合が高 く、III 型細胞の割合が低い患者と、III 型細胞の割合が低い患者では、溶血はほとんど見られません。³

PNH 患者の評価に必要な追加検査としては、全血球数(白血球、血小板、赤血球の産生への影響 を評価)、乳酸脱水素酵素(LDH)、ビリルビン、ハプトグロビン(溶血の生化学的マーカー)の血清 濃度、鉄貯蔵量の測定、骨髄の吸引と生検、細胞遺伝学などがあります。これらの検査により、患者さんを PNH のカテゴリーに分類することができます。⁴

International PNH Interest Group は、PNH を次の 3 つのカテゴリーに分類しています：
1.古典的 PNH
2.他の骨髄不全症候群を伴う PNH
3. Subclinical PNH
です。⁵

Subclinical PNH – 再生不良性貧血患者の約 60%、低リスクの骨髄異形成症候群(MDS)

患者の約 20%が、検出可能なレベルの GPI-AP 欠損赤血球および顆粒球を有しています。 これらの患者のうち、約 80%は GPI-AP 欠損細胞の割合が全体の 1.0%未満です。これらの患者は、 臨床的にも生化学的にも溶血の証拠がなく、PNH に対する特別な治療を必要としない「subclinical PNH」に分類されます。

他の造血器障害症候群に伴う PNH

造血器障害症候群(再生不良性貧血や MDS など)があり、臨床的または生化学的に溶血の証拠がある患者は、他の造血器障害症候群に伴う PNH に分類されます。
PNH/AA や PNH/MDS の患者さんのほとんどは、PNH 細胞の数が少なく(10%未満)、特別な治療を必要としません。治療は通常、PNH ではなく、基礎となる BM 不全症候群に焦点を当てて行われま す。

古典的 PNH

患者は多数の PNH 細胞(50%以上)を有し、広範な血管内溶血を有しています(血清 LDH の上昇により示されます)。症状としては、一時的なヘモグロビン尿、無気力、倦怠感、無力感などがあり、衰弱させることもあります。

治療法

PNH の唯一の治療法は、同種の骨髄移植です。2007年までは、骨不全、生命を脅かす血栓症、制御不能な溶血を伴う患者に対して、移植が主な治療法でした。 補体を介した溶血は、膜攻撃複合体(MAC)の形成を阻害することで抑制できることが研究で明らかになりました。Eculizumab(Solaris®, Alexion Pharmaceuticals 社)は、補体タンパク質である C5 に結合するヒト化モノクローナル抗体です。
Eculizumab は、代替補体系の C5 コンバーターゼによる C5 の C5b への切断を阻害し、MAC の形成を抑制します。患者さんは、血栓症の発生率の低下、腎機能の改善、一酸化窒素消費量の減少などの効果が得られます。^6-7
Eculizumab は終末補体経路を阻害するため、患者は被包性細菌、特に Neisseria meningitides や Neisseria gonorrhoeae に感染するリスクが高まる可能性があります。⁸
髄膜炎菌感染症の発生率は低いと考えられています(エクリズマブ投与 100 患者年あたり 0.5 例程度)。^9-10

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補体について (7)

補体系が関わる病気 6

Hemolytic Uremic Syndrome
～　溶血性尿毒症症候群（HUS)　～

溶血性尿毒症症候群（HUS）は、溶血性貧血（赤血球の破壊による）、急性腎不全（尿毒症）、血小板数の減少（血小板減少症）を特徴とします。 この症候群は、主に小児に発症するもので、1955年に初めて報告されました。 ¹
この疾病には大腸菌性HUS(STEC-HUS)と非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の２つの形態がありますが、より一般的なのはSTEC-HUSで、細菌感染により発症します。 ² 　aHUS（多くはないが重症型）は、遺伝子の異常により慢性的で制御不能な補体の活性化を引き起こします。 ³ 　
いずれの症状も、内皮の損傷、白血球の活性化、血小板の活性化、小血管における広範囲の炎症と多発性血栓症（全身性血栓性微小血管症：TMAと呼ばれる状態）を引き起こし、臓器の損傷・不全や死に至ることがあります。 ⁴

志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）-（HUS症例の約90％を占める） ⁵
STEC-HUSは、志賀毒素（Stx1およびStx2）を産生する細菌による感染症であり、その多くはO157:H7血清型の腸管出血性大腸菌です。 ⁶ 　代替経路の2つの構成要素であるC3（C3b、C3c、C3d）と第B因子（Ba）の分解産物の増加が、STEC-HUSに罹患した可能性のある小児の血漿中に見られました。 ⁷ 　2009年、STEC-HUSの急性期にある小児17人を対象とした研究では、血漿中のBbおよびSC5b-9の濃度が上昇していました。 ⁸　第B因子を欠損したマウスにStx2とリポ多糖（LPS）を投与したところ、血小板減少が抑えられ、腎機能障害から保護されました。 ⁹
これらの知見は、STEC-HUSの病態における代替経路の活性化を示しています。

非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)-(HUS症例の10%未満を占める)
aHUSは補体制御タンパク質をコードする遺伝子の欠損により発症します。 ¹⁰
Warwickerら(1998)は、第H因子(CFH)の変異とaHUSとの関連を報告しました。 ¹¹　それ以来、第H因子をはじめ、膜補酵素タンパク質(MCP)、第I因子(CFI)、トロンボモジュリン(THBD)などをコードする遺伝子に120以上の変異が確認されています。aHUS患者では、第H因子に対する自己抗体も報告されていますが、主に補体第H因子関連タンパク質1（CFHR1）を欠損している小児で報告されています。 ¹²
さらに、代替補体経路の2つの構成要素であるC3と第B因子（CFB）の変異も確認されています。 ¹³　第H因子の変異を持つ患者の予後は最も悪く、70～80％が末期腎不全（ESRD）になるか、死亡すると言われています。また、移植後の再発の割合も高いです。一方、MCP遺伝子変異を持つ患者は、ESRDを発症することはほとんどなく、移植が必要になったとしても、通常は優れた転帰をたどります。 ¹⁴

aHUS患者の臨床転帰のまとめ ¹⁴

aHUSの最も一般的な治療法は、血漿交換または血漿輸液です。しかし、これらの治療法に抵抗を示す患者もいます。
最近、C5に対するヒト化モノクローナル抗体であるEculizimab（Solaris®, Alexion Pharmaceuticals社）が、AHUSの治療に有効であることが示されました。エクリジマブは、現在、発作性夜間血色素尿症（PNH）の治療薬として使用されていますが、血漿療法に敏感なaHUS患者と血漿療法に抵抗性のaHUS患者の両方において、溶血および血小板減少症の寛解維持に対する有効性と安全性を確認するための臨床試験も行われています。 ¹⁴

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補体について (6)

補体系が関わる病気 5

Rheumatoid Arthritis
～　関節リウマチ　～

関節リウマチは長期に渡って進行し身体機能に障害をもたらす自己免疫疾患です。日本での患者数は７０万人以上、世界ではおよそ２３００万人と推定されています。関節リウマチは女性に多く、その患者数は男性のおよそ３倍とみられています。どの年代でも発症しますが、一般的には３０代から５０代に多く見られます。関節リウマチは羅患率が高く、大部分の患者は日常生活に支障をきたしています。発症後５年で発症した方のおよそ33％が離職、１０年後ではおよそ半数の方が相当な機能障害を引き起こしています。

関節リウマチには既知の治療方法はまだありませんが、症状を緩和させたり、症状を改善し病気の進行を遅らせたりする様々な対処療法があります。¹ 主要な製薬企業から以下の治療製剤が提供されています。（この情報は２０１７年現在のものです）

Embrel (Amgen/Pfizer)、 Remicade and Simponi (Centocor Ortho Biotech)、
Humira (Abbott)、Cimzia (USB Group)、Rituximab (Roche)、Orencia (Bristol Myers Squibb)等。

米国での関節リウマチに関わる医療費の合計は間接費用や労務障害も含めると年間２００億ドルを超えます。²

画像による診断の組み合わせや血液検査、理学的所見が関節リウマチの診断に使用されます。米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）は、以下の基準を定めており、そのうち少なくとも4つの基準を満たしている場合は関節リウマチとみなされます。³

• 少なくとも6週間以上、ほとんどの朝に1時間以上の朝のこわばりがあること
• 少なくとも6週間続いている、14関節／関節群のうち3つ以上の関節炎および軟部組織の腫脹
• 手関節の関節炎、少なくとも6週間存在する
• 対称的な関節炎、少なくとも6週間以上存在する
• 特定部位の皮下結節
• リウマトイド因子(RF)または抗シトルリンタンパク質抗体(ACPA)陽性
• C反応性タンパク質（CRP）または赤血球沈降速度（ESR）の異常
• 関節浸食を示唆する放射線学的変化

1965年、Schubartらは、関節リウマチの活動期に血清補体濃度が大きく変動することを示しました。⁴
Verseyらは、関節リウマチ患者では、補体変換（C3とC4の分解）が健常者よりも頻繁に起こることを示しました。⁵
また血清、滑液、滑膜組織中の補体成分C3、C3a、C5a、TCC（C5b-9）の濃度が高いことも報告されています。^6-8
更にC1q-C4複合体の上昇が、疾患活動性と相関していることがわかっています。_⁹
補体の活性化は、II型コラーゲン（CII）とCII自己抗体からなる免疫複合体によって（少なくとも一部は）誘導されると考えられています。¹⁰
滑膜組織における局所的な補体生成を特異的に調節または阻害することは、RA治療の有効なターゲットとなりえます。¹¹

現在、補体活性化の成分と、RAに共通する他のタンパク質との相関関係を調べる研究が行われています。
CRPはC3dおよびC4dと複合体を形成し、RA患者ではこれらの複合体のレベルが上昇します。インフリキシマブ（TNF阻害剤）を投与すると、CRPとCRP複合体のレベルが有意に低下します。¹²
ACPAは古典的補体経路と代替補体経路の両方を活性化しますが、データは、ACPAの血清レベルが高い場合、古典的補体経路よりも代替補体経路の関与が大きいことを示唆しています。¹³
Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP)は、活動性関節疾患（RAなど）の患者の血清中で上昇しているタンパク質ですが、プロペルディンとの相互作用を通じて代替経路を活性化する可能性があります。
COMPは、古典的経路とレクチン経路を阻害することが明らかになりました。COMP-C3b複合体の検出は、RAの早期マーカーとなる可能性があり、早期に治療を行い、広範な軟骨の損傷を回避することが可能となります。¹⁴

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補体について (5)

補体系が関わる病気 4

Ischemia Reperfusion Injury
～ 虚血再灌流傷害 ～

虚血は組織への血液供給が制限されることで生じる細胞の代謝に必要な酸素とグルコースが不足した状態です。虚血の長さや程度により毒性物質が細胞内に蓄積され、臓器の機能損失が引き起こされます。例えば、発作、心筋梗塞、鎌状赤血球症などの異なる原因で引き起こされた血管閉塞に加え、臓器移植中に大きな影響を与えることもあります。閉塞部分の除去あるいは、臓器の移植によって血流が再開すると細胞組織に酸素が再び供給され、組織の修復機構が働くきっかけとなります。しかし蓄積した毒素が器官系に流れ込むと他の臓器や虚血性臓器の再生に悪影響を及ぼす可能性があります。虚血再灌流傷害を引き起こす主な要因として好中球が刺激されることと補体の活性化があげられます。^1,2 心筋梗塞における補体の活性化は1970年代に詳述されています。³

補体成分の完全枯渇や特定経路の阻害は虚血再灌流傷害の創薬ターゲットを特定するために使用されてきました。それらの研究の大半は古典経路やレクチン経路に向けられていました。心筋梗塞につながる虚血再灌流傷害の初期の研究では C3（補体成分 3）を完全に枯渇させるためにコブラ毒因子(Cobra Venom Factor、CVF)を使用していました。⁴ しかし免疫原性の問題からこの処置は治療には使用されませんでした。2007年に人型 CVF で C3 を枯渇させる HC3-1496 が開発されました。この化合物はマウスモデルにおいて梗塞サイズを減少させ心機能を維持するために効果的でした。⁵ 補体活性を阻害することでいろいろな臓器の虚血還流傷害が軽減されることも明らかにされてきました。^{6，7，8，9}

治療用として開発された最初の特異的阻害剤の一つがリコンビナント可溶性受容体 1 (sCR1)でした。sCR1 は心筋梗塞、実験的な肺や肝臓移植、腸の虚血再灌流傷害に対して有効でした。sCR1 は脳卒中や骨格筋の受傷中、保護機能を発揮することも示唆されましたが臨床試験にまでは進んでいません。

C1 インヒビターは心筋梗塞と肺移植の両方に対して保護効果があることが明らかにされてきました。新規の C1sインヒビターや人崩壊促進因子（DAF、CD55）由来のキメラインヒビターや補体調節蛋白質（MCP、CD46）も心筋梗塞（C1 インヒビター）¹⁰ や異種移植（キメラインヒビター）¹¹ の古典経路やレクチン経路活性化モデルを妨げるために利用されてきています。ラットマンノース結合レクチンに対するモノクローナル抗体を使ってレクチン経路をブロックするする実験を行ったところラットにおける虚血後の心筋梗塞障害が低減しました。¹²

C5 と C5a のインヒビターや遮断抗体（blocking antibody）は治療研究のもう一つのターゲットです。C5 と C5a の遮断はラット小腸虚血・再灌流（ischemia-reperfusion, IR）モデルにおいて保護作用を示しました。¹³ C5 抗体により、ラットにおける心筋梗塞後のネクローシスや細胞アポトーシスを著しく減少しました。¹⁴ ブタの場合、C5a 抗体を使用すると IR（虚血再灌流）後の心筋障害や心臓内皮機能障害を低減させました。¹⁵

初期の研究において C3, C4 欠損マウスは骨格筋と腸の障害から守られていましたが ¹⁷、C4 欠損マウスでは腎臓の IR への顕著な保護が見られなかった（C3、C5,C6 欠損マウスでは保護されていた）¹⁶ ということから、IR における補体活性化経路は臓器によるかもしれないということが考えられます。¹⁷

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